• 专利附录
  • 专利说明
  • 权利要求
  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:
    本發明係有關於具化學式(I)之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其可用於治療病毒感染，特別是呼吸道融合病毒(RSV)感染。本發明亦有關於用以製造此等化合物之方法。□
    公开号:TW201305163A
    申请号:TW100143338
    申请日:2011-11-25
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Penelope Anne Mayes；Jeffrey Peter Mitchell；Alistair George Draffan；Gary Robert William Pitt；Kelly Helen Anderson；Chin Yu Lim
    申请人:Biota Scient Management；
    IPC主号:C07D471-00
    专利说明:
    用於治療呼吸道融合病毒感染之化合物 技術領域
    本發明係有關於用於治療病毒感染，特別是呼吸道融合病毒(RSV)感染，之化合物。本發明亦係有關於用以製備此等化合物之方法。 背景
    呼吸道融合病毒(RSV)係成人、幼兒及嬰兒之急性上下呼吸道感染(LRTI)之主要原因。雖然急險人群包含住院者、老年人，及高風險成人，但由於在嬰兒之不利結果的流行程度及嚴重性，RSV主要被認為係一兒科疾病。急性LRTI係全球孩童死亡及發病之主要原因。血清證據指示於西方世界，所有兒童之約95%於兩歲前曾受RSV感染，且100%之兒童於達成人前曾接觸過。
    RSV係一季節性感染疾病，其於北半球一般係於十一月至三月/四月流行。於更熱帶氣候，每年流行係更多變，通常係係與濕季相符合。於大部份情況，RSV感染會僅造成輕微上呼吸道疾病，具有與一般感冒相似之症狀。但是嚴重的病毒感染會造成細支氣管炎或肺炎，此會造成住院治療或死亡。再者，因為對RSV感染之免疫反應不受保護，RSV感染於整個成年期復發。3-6%之成人每年再感染率被觀察到。
    RSV係嬰兒急性LRTI之主要原因。RSV感染之症狀包括細支氣管炎、咳嗽、哮鳴、囉音(肺部爆裂聲)、低度發燒(38.3℃)、減少之經口攝取，且於更進階之感染情況，紫疳病於最高達20%之發燒患者會發生。於某一特定年份，估算單在美國，4-5百萬之低於4歲年齡的兒童會患急性RSV感染，且多於125,000個嬰兒會因RSV相關疾病而住院。25-40%間之具RSV感染之嬰兒會顯示肺炎及細支氣管炎之症狀。RSV感染之風險性及嚴重性於具有，例如，諸如慢性肺病、先天性心臟病之慢性的共同存在的醫療狀況之嬰兒、早產者，及具免疫缺陷者會增加。
    於成人及年齡較大的兒童，RSV感染係與上呼吸道感染、氣管支氣管炎，及中耳炎有關。但是，於機構老人之RSV會更嚴重且特徵在於嚴重肺炎及個別為最高達20及78%之死亡率。具有諸如充血性心臟衰竭之心臟狀況或諸如慢性阻塞性肺病(COPD)、肺炎及氣喘之肺部狀況之先前歷史的成人係如無免疫應答的成人般，例如，接受造血幹細胞或肺移植者及白血病患者，係RSV感染高風險。
    RSV感染對對健康照護系統具重大負擔。此於諸如免疫缺乏嬰兒之嬰兒之情況係特別如此，其平均係花費具RSV感染之其它患者之兩倍時間在醫院(7-8天相比於3-4天)。具急性之與RSV相關之細支氣管炎或與RSV相關之肺炎之嬰兒之住院治療包括具氧氣治療、避免脫水之流體，及吸鼻器及呼吸支持系統之支持性照護管理。亦具有與家長無法工作費時照顧其小孩有關之經濟上的衝擊。
    RSV係由副黏液病毒科、桿狀病毒科，及線狀病毒科中之非分段式負鏈RNA病毒所構成之單股負鏈病毒目之一員。人類之RSV(通常亦稱為RSV或HRSV)係副黏液病毒科內之肺炎病毒亞科之肺炎病毒屬。以結構蛋白質之遺傳性及抗原性變異為基礎，RSV被分類成二亞組，A及B(Mufson,M.等人，J. Gen. Virol. 66:2111-2124)。肺炎病毒屬之其內成員包括諸如牛RSV(BRSV)、羊RSV(ORSV)及老鼠肺炎病毒(PVM)等之病毒。
    除上述之基因組特徵外，家族特性包括一脂包膜，其含有被認為與宿主細胞之附接及進入有關之一或更多種醣蛋白。進入被認為需要一藉以使病毒包膜與宿主細胞之細胞膜融合之程序。受感染細胞與，例如，其鄰居之融合亦會造成於某些情況稱為合胞體之融合多核細胞之形成。此融合程序被認為係醣蛋白媒介，且係與其它分類群中之不同胞膜病毒分享之特徵。於副黏液病毒之情況，所有種類之病毒特性地表現介質細胞膜融合之一融合醣蛋白(F)。
    現今被核准用於治療嚴重RSV之唯一的小分子藥物係係抗病毒藥，病毒唑(Virazole)(吸入式之雷巴威林溶液)。此藥劑具有一具阻止病毒生長效果之廣泛範圍的抗病毒性，且係藉由抑制RSV複製而作用。不幸地，由於其毒性，此藥劑之投用係限於醫院設定。於投用此藥劑時，其投藥因為需要依循一嚴格之程序性過程以使某些不利影響之可能性達最小而更複雜。此藥劑具有數種不利作用，包括呼吸道功能突然惡化(支氣管痙攣)。病毒唑由於其費用及可能毒性而係很少被開藥。病毒唑之功效仍維持爭議性。
    於缺乏有效之RSV抗病毒治療，數種預治對策已被研究。並無被許可用於RSV之疫苗，但於預防由RSV造成之嚴重下呼吸道疾病高風險之嬰兒的領域及降低LRTI已達成某些成功。被核准用以保護高風險嬰兒先於嚴重性LRTI之一種以免疫球蛋白為主之治療係RSV-IGIV(靜脈注射之RSV-免疫球蛋白，亦稱為RespiGamTM)。RespiGam係於1996年1月由食品及藥物管理局許可用預防具慢性肺部疾病(CLD)或早產歷史(35週孕育)之小於24個月之嬰兒及小孩之嚴重性RSV下呼吸道疾病。Synagis(帕利球單抗)係另一以免疫球蛋白為基準之治療，更特別地，係被指示用於預防高風險兒科患者之與RSV有關之嚴重下管道疾病之一單株抗體。於1998年6月，食品及藥物管理局核准Synagis用於作為每月肌內注射之投藥，其係於RSV季節開始前開始且持續總共五次藥劑。但是，投藥困難性及其高成本禁止普遍使用。再者，美國兒科協會(AAP)最近更新其對於Synagis使用之建議，其作用進一步限制於住院治療之最高風險的嬰兒於依據可能RSV循環之期間的使用。具嚴重RSV疾病住院治療之嬰兒群之約70%係稱為於缺乏治療許可時非接受Synagis之人選的嬰兒。
    因此，仍持續需要可用於治療RSV感染之新化合物。
    WO2008/037011描述可用於治療RSV感染之化合物。本發明之化合物係落於WO2008/037011之上位範圍內，但未於其內特別地揭露。本發明之發明人發現新穎種類之化合物，其擁有被認為於適於治療人類RSV感染之似藥物的化合物係所欲的性質。所欲性質包括對抗RSV之效力；增強之水溶性；於諸如水溶液、血液及血漿之介質內之良好可溶性；與人類血漿蛋白之低或中等結合，及hERG離子通道之低抑制(例如，hERG IC50比RSV EC50高>500倍)。 概要
    依據第一方面，提供一種具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類：
    其中，X1及X2獨立地係選自CH及N，其中，X1或X2之至少一者係N；R1係選擇性經取代，且係選自一碳環狀、雜環狀，及芳香族之環；R2係選自C1-6烷基、鹵C1-3烷基，及C1-3烷氧基；且R3係H或一選擇性之取代基。
    於一較佳實施例，R2係C1-3烷基或CF3，且甲基係特別佳。
    於另一較佳實施例，X1係N。於一特別較佳實施例，X1係N且X2係CH。於另一特別較佳實施例，X1係N且X2係N。
    於另一較佳實施例，R3係H。
    於另一方面，提供一種用以製備具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類之方法，包含使具化學式II之化合物：
    與具化學式III之化合物：
    於醯化條件下反應，其中，X1、X2、R1、R2及R3係如化學式(I)中之界定。
    具化學式(I)之化合物係RSV抗病毒劑，且係可用於治療RSV感染。因此，本發明之化合物因而亦可用於治療RSV疾病，諸如，細支氣管炎或肺炎，或降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或已存在之呼吸道疾病或狀況之惡化。潛在或已存在之呼吸道疾病或狀況可包括氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，及免疫抑制，諸如，骨髓移植接受者所遭受之免疫抑制。
    於第三方面，提供一種RSV抗病毒劑，其包含具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類。
    亦提供具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類作為RSV抗病毒劑之使用。
    進一步提供作為RSV抗病毒劑之具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類。
    具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類亦可以與一藥學上可接受之載劑一起之一藥學組成物之型式投藥。
    於第四方面，提供一種藥學組成物，其包含具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類與一藥學可接受之載劑。
    於一實施例，抗病毒劑或組成物亦包含一或多種其它之RSV抗病毒劑。
    於第五方面，提供一種治療RSV感染之方法，包含將具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、其抗病毒劑或藥學組成物投用至需要此等之患者的步驟。
    於第六方面，提供一種治療RSV疾病之方法，包含將具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、其抗病毒劑或藥學組成物投用至需要此等之患者的步驟。亦提供降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或現存呼吸道疾病的惡化之方法，包含將具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、其抗病毒劑或藥學組成物投用至需要此等之患者的步驟。
    進一步提供具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、其抗病毒劑或藥學組成物之使用，係用於製造用以治療RSV感染或RSV疾病或降低降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或現存呼吸道疾病的惡化之藥物。
    進一步提供具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、其抗病毒劑或藥學組成物之使用，係用於治療RSV感染或RSV疾病或降低降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或現存呼吸道疾病的惡化。
    進一步提供具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、其抗病毒劑或藥學組成物，係用於治療RSV感染或RSV疾病或降低降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或現存呼吸道疾病的惡化。 詳細說明
    本發明係有關於具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類，其係RSV抗病毒劑且可用於治療RSV感染或RSV疾病或降低降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或現存呼吸道疾病的惡化。
    雖不受理論所限制，但相信3-取代之異噁唑-4-基及雜芳香族核環之組合提供具有所欲性質之一新穎種類的有效RSV抗病毒劑。稠合雜芳香族核環之氮的位置亦被認為影響化合物之性質。 化合物
    於一實施例，提供一種具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類：
    其中，X1及X2獨立地係選自CH及N，其中，X1或X2之至少一者係N；R1係選擇性經取代，且係選自一3-10個成員之碳環狀環，諸如，一3-7個成員之環烷基或一9-10個成員之稠合二環狀之碳環狀之環；一5-6個成員之單環狀之雜環基；一9-10個成員之稠合二環狀之雜環基；以及一6個成員之芳香族環；R2係選自C1-3烷基、鹵基C1-3烷基，及C1-3烷氧基；且R3係H或一選擇性之取代基。
    於另一實施例，提供一種具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類，其中，R1係選擇性經取代，且係選自一C6環烷基、苯基、一5-6個成員之雜環基，及一9個成員之稠合二環狀之雜環基。諸如C6環烷基、6個成員之雜環基，及苯基之6個成員之環係特別較佳，且諸如苯基及6個成員之雜環基之芳香族環係更佳。R1之例子包括苯基、哌啶基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、四氫吡喃基、環己基、環己酮、環戊基、苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、亞硫醯基、亞硫醯基氧化物、亞硫醯基二氧化物、苯并二唑基、吲基、哌啶酮基及吲滿基。苯基係特別較佳。
    於一實施例，R1係以一、二，或三個選擇性之取代基取代。於另一實施例，R1係經二取代。於一特別較佳實施例，R1係經單取代。
    於一實施例，當R1係一6個成員之環且係選擇性經單取代或經二取代時，則R1較佳地可為對位及/或間位取代，更佳係對位取代。
    於另一實施例，當R1係一選擇性經取代之苯基，R1較佳地可為對位及/或間位取代，更佳係對位取代。於一特別較佳實施例，R1係一經對位取代之苯基。
    R1上之特別較佳的取代基包括鹵素，諸如，F或Cl；C1-4烷基，諸如，甲基；C1-4烷氧基，諸如，OCH3或CH2OCH3；OH；鹵基C1-4烷基，諸如，CF3或CHF2；C1-4烷基OH，諸如，CH2OH；含有氮及或氧之5-6個成員之雜環基，諸如，嗎啉基、哌基，或吡咯啶基；N(C1-4烷基)2，諸如，-N(CH3)2；-O-(CH2)1-4OH，諸如，-OCH2CH2OH；及-O-(CH2)1-4OC1-4烷基，諸如，-OCH2CH2OCH2。R1上之更佳的取代基包括C1-3烷基、C1-3烷氧基、鹵基C1-3烷基，及鹵基，且甲基、甲氧基、CF3、Cl及F係特別較佳，且Cl及F係最佳。
    於另一實施例，提供一種具化學式(Ia)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類：
    其中，X2、R1及R2係對於化學式(I)所界定。
    於另一實施例，提供一種具化學式(Ib)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類：
    其中，X2及R2係如對於化學式(I)之界定，m係選自0、1、2或3之整數，且R4係一選擇性之取代基。於化學式(Ib)之一實施例，X2係CH。於化學式(Ib)之另一實施例，X2係N。
    較佳地，m係1或2，更佳係1，且選擇性之取代基係如前對於R1所定義。C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，或C1-3烷氧基係特別較佳之R4基團，且甲基、甲氧基、CF3及鹵基係更佳，且Cl及F係最佳。
    於一特別較佳之實施例，提供具化學式(Ic)之化合物、其外消旋物、異構物，及/或鹽類：
    其中，X2係如對於化學式(I)所定義，且R4係如前定義之一選擇性之取代基。於化學式(Ic)之一實施例，X2係CH且R4係選自C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，或C1-3烷氧基，更佳係甲基、甲氧基、CF3，及鹵基，且Cl及F係特別較佳。於化學式(Ic)之另一實施例，X2係N且R4係選自C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，或C1-3烷氧基，更佳係甲基、甲氧基、CF3，及鹵基，且Cl及F係特別較佳。
    於另一實施例，提供選自由下列所構成族群之化合物或其外消旋物、單一鏡像異構物、呈任何比率之鏡像異構物混合物，及/或其鹽類：
    (1)　5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；
    (2)　10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (3)　10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (4)　10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (5)　5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；
    (6)　10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (7)　10a-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (8)　5a-(3,4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；
    (9)　5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；
    (10)　10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (11)　10a-環己基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (12)　10a-(4,4-二氟環己基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (13)　10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；以及
    (14)　10a-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮。
    熟習此項技藝者會瞭解擁有手性中心之化合物可以外消旋物、單一鏡像異構物或其以任何比率之鏡像異構物混合物存在。
    因此，於另一實施例，以單一鏡像異構物或其以任何比率之鏡像異構物混合物提供具化學式(I)之化合物(或其鹽類)。更佳地，具化學式(I)之化合物係呈具化學式(I-i)之單一鏡像異構物或其鹽類之型式：
    其中，X1、X2、R1、R2及R3係如對於化學式(I)所定義。
    於另一實施例，提供具化學式(Ia-i)之化合物或其鹽類：
    其中，X2、R1及R2係如對於化學式(I)所定義。
    於另一實施例，提供具化學式(Ib-i)之化合物或其鹽類：
    其中，X2及R2係如對於化學式(I)所定義，且m及R4係如對於化學式(Ib)所定義。C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，或C1-3烷氧基係特別較佳之R4基團，且甲基、甲氧基、CF3，及鹵基係更佳，且Cl及F係最佳。於化學式(Ib-i)之一實施例，X2係CH。於化學式(Ib-i)之另一實施例，X2係N。
    於另一實施例，提供具化學式(Ic-i)之化合物或其鹽類：
    其中，X2係如對於化學式(I)所定義，且R4係如前所定義之一選擇性之取代基。於化學式(Ic-i)之一實施例，X2係CH且R4係選自C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，或C1-3烷氧基，更佳係甲基、甲氧基、CF3及鹵基，且Cl及F係特別較佳。於化學式(Ic-i)之另一實施例，X2係N且R4係選自C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，或C1-3烷氧基，更佳係甲基、甲氧基、CF3及鹵基，且Cl及F係特別佳。
    於另一實施例，提供呈單一鏡像異構物或其鹽類之型式之具化學式(I)之化合物，其係選自由下列所構成之族群：
    (1A)　(5aS)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；
    (2A)　(10aS)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (4A)　(10aS)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；
    (5A)　(5aS)-5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；以及
    (6A)　(10aS)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮。
    於此處使用時，“異噁唑”一辭意指1,2-噁唑。
    於此處使用時，“C1-6烷基”或“C1-3伸烷基”之用辭包含具有1至6個或1至3個碳原子之選擇性經取代之直鏈或分支鏈之烴基團，且包含化學式-CxH2x+1之基團，其中，x係1至6之整數。例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基等。除非上下文需要其它者，“C1-6烷基”一辭亦包括含有少於一個氫原子之烷基基團，使得此基團經由二個位置付接。此等基團亦稱為“C1-6伸烷基”基團。
    於此處使用時，“C1-6烷氧基”或“C1-4烷氧基”或“C1-3烷氧基”一辭係指-OCxH2x+1基團，其中，x係1至6，或1至4，或1至3之整數。例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、戊氧基等。氧原子可位於沿烴鏈，且無需為將此基團與化合物之剩餘者接合之原子。
    於此處使用時，“鹵基C1-6烷基”或“鹵基C1-4烷基”或“鹵基C1-3烷基”一辭係指以一或多個鹵素取代之C1-6烷基，或C1-4烷基，或C1-3烷基，例如，CHF2及CF3.。
    “C2-6烯基”一辭係指具有至少一具適合之E或Z立體化學之雙鄉鍵之及2至6個碳原子之選擇性經取代之直鏈或分支鏈之烴基。例子包括乙烯基、1-丙烯基、1-及2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非上下文需要其它者，“C1-6烯基”一辭亦包含含有少一個氫原子之烯基基團，使得此基團係經由二個位置附接。此等基團亦稱為“C2-6伸烯基”基團。
    “C2-6炔基”一辭係指具有至少一個三鍵及2至6個碳原子之選擇性經取代之直鏈或分支鏈之烴基團。例子包括乙炔基、1-丙炔基、1-及2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非上下文指示其它者，“C2-6炔基”一辭亦包含含有少於一個氫原子之炔基基團，使得此基團係經由二個位置附接。此等基團亦稱為“C2-6伸炔基”基團。
    於此處使用時，“碳環”係包含環烷基及稠合環烷基基團。例子包括3-10個成員之碳環狀環，諸如，3-8個成員之環烷基或9-10個成員之稠合二環狀之碳環狀環。
    “環烷基”一辭係指可具有3至8個碳原子之非芳香族環狀烴基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基等。需瞭解環烷基基團可為飽和，諸如，環己基，或不飽和，諸如，環己烯基。亦需瞭解環烷基基團包括環酮，諸如，環戊酮、環己酮，或環庚酮。
    “稠合環烷基”一辭係指二個環烷基基團稠合在一起形成一個9-10個成員之稠合二環狀之碳環狀之環。例子包括十氫萘及六氫茚滿。
    “芳香族環”或“芳基”一辭係指含有一碳環狀(非雜環狀)芳香族環或一芳香族雜環基之任何基團，且可為一單、二，或三環狀之環系統。芳香族環或環系統一般係由6至10個碳原子所組成。此等基團可含有稠合環系統(諸如，萘基、四氫萘基、芴基、茚基、奧基、蒽基等)、結合之環系統(諸如，聯苯基團)，且可經取代或未經取代。
    碳環狀芳香族基團之例子包括芳基基團，諸如，苯基、聯苯基、萘基，及四氫萘基。
    “雜環基”或“雜環狀”一辭包含芳香族雜環基及非芳香族雜環基。
    “芳香族雜環基”一辭可與“雜芳香族”一辭或“雜芳基”一辭互換使用。“芳香族雜環基”一辭亦包含假芳香族雜環基。“假芳香族”一辭係指嚴格上不是芳香族但係藉由以與芳香族環相似方式使電子非定域化及表現之一環系統。芳香族雜環基基團之雜原子可選自N、S及O。此等基團可為經取代或未經取代。
    芳香族雜環基基團可為5個成員或6個成員之單環狀芳香族環系統，諸如，含有氧及/或氮之5個成員之芳香族雜環基，及/或含有1或2個氮之6個成員之芳香族雜環基。
    5個成員之單環狀芳香族環系統之例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3及1,2,4噁二唑基)、噻唑基、異噁唑基、呋呫基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3、1,2,4及1,3,4三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3及1,3,4噻二唑基)等。6個成員之單環狀芳香族環系統之例子包括吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基等。含有1個氮之6個成員之芳香族雜環基之例子包括吡啶基。含有2個氮之6個成員之芳香族雜環基之例子包括吡基。
    芳香族雜環基基團亦可為二環狀或多環狀之雜芳香族環系統，諸如，稠合環系統(包括嘌呤、嘌啶基、萘啶基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或接合之環系統(諸如，寡聚噻吩、聚吡咯等)。稠合環系統亦可包括與諸如苯基、萘基、茚基、薁基、茀基、蒽基等之碳環狀芳香族環稠合之芳香族5個成員或6個成員之雜環基，諸如，與苯基環稠合之含氮的5個成員之芳香族雜環基，與苯基環稠合之含有1或2個氮之5個成員之芳香族雜環基。
    與碳環狀芳香族環稠合之芳香族雜環基之例子包括苯并噻吩基、吲基、異吲基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、啉基、苯并三基、呔基、咔啉基等。與一苯基環稠合之含1個氮之5個成員之芳香族雜環基之例子包括吲基。與一苯基環稠合之含二個氮之5個成員之芳香族雜環基之例子包括苯并咪唑基。
    需瞭解含有氮之芳香族雜環基之適合衍生物包括其N-氧化物。
    “非芳香族雜環基”一辭包含含有至少一選自O、N及S所構成族群之雜原子之選擇性經取代之飽和及不飽和環。非芳香族雜環基可為5個成員、6個成員，或7個成員之單環狀之環，諸如，含有氮及/或氧之5個成員之非芳香族雜環基、含有1個氮之5個成員之非芳香族雜環基、含有氧、氮及/或硫之6個成員之雜環基、含有1個氧、硫或氮之6個成員之雜環基、含有2個氮之6個成員之雜環基，及含有1個氮及1個氧之6個成員之雜環基。
    5個成員之非芳香族雜環基環之例子包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯啶基、1-吡咯啶基、2-吡咯啶基、3-吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑啶基、2-吡唑啶基、3-吡唑啶基、咪唑啶基、3-二噁烷基、噻唑啶基、異噁唑啶基、2-咪唑啉基等。含有1個氮之5-個成員之非芳香族雜環基之例子包括吡咯啶基。
    6個成員之非芳香族雜環基之例子包括哌啶基、哌啶酮、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、2H哌喃基、4H哌喃基、亞硫醯基、亞硫醯基氧化物、亞硫醯基二氧化物、哌基、二噁烷基、1,4-戴奧辛基、1,4-二亞硫醯基、1,3,5-triozalanyl、1,3,5-三亞硫醯基、1,4-嗎啉基、噻嗎啉基、1,4-噁亞硫醯基、三基、1,4-噻基等。含有1個氮之6個成員之雜環基之例子包括四氫哌喃基。含有1個硫之6個成員之雜環基之例子包括亞硫醯基、亞硫醯基氧化物，及亞硫醯基二氧化物。含有1個氮之6個成員之雜環基之例子包括哌啶基及哌啶酮基。含有2個氮之6個成員之雜環基之例子包括哌基。含有1個氮及1個氧之6個成員之雜環基之例子包括嗎啉基。
    7個成員之非芳香族雜環基之例子包括氮雜環庚基、氧雜環庚基、硫雜環庚基等。
    非芳香族雜環基環亦可為二環狀雜環基環，諸如，接合之環系統(例如，尿苷基等)或稠合之環系統。稠合環系統包括與諸如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等之碳環狀芳香族環稠合之非芳香族之5個成員、6個成員，或7個成員之雜環基環，諸如，與苯基環稠合之含有氧及/或氮之5個成員之非芳香族雜環基、與苯基環稠合之含有一個氧或氮之5個成員之非芳香族雜環基，及含有二個氧之5個成員之非芳香族雜環基。
    與碳環狀芳香族環稠合之非芳香族之5個成員、6個成員或7個成員之雜環基之例子包括吲啉基、苯并二氮呯基、苯并氮呯基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧雜環戊二烯基等。與苯基環稠合之含有一個氧或氮之5個成員之非芳香族雜環基之例子包括二氫苯并呋喃基及吲啉基。與苯基環稠合之含有二個氧之5個成員之非芳香族雜環基之例子包括苯并二氧雜環戊二烯基。
    除非其它定義，“選擇性經取代”或“選擇性取代基”一辭於此處使用時係指可或不可以一或多個選自下列之基團取代之一基團：C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、醛、鹵素、鹵基C1-6烷基、鹵基C1-6烯基、鹵基C1-6炔基、鹵基芳基、羥基、C1-6烷基羥基、C1-6烷氧基、-OC1-6烷基羥基、-OC1-6烷基C1-6烷氧基、C1-6烯氧基、芳氧基、苯甲氧基、鹵基C1-6烷氧基、鹵基C1-6烯氧基、鹵基芳氧基、硝基、硝基C1-6烷基、硝基C1-6烯基、硝基C1-6炔基、硝基芳基、硝基雜環基、胺基、C1-6烷基胺基、C1-6二烷基胺基、C1-6烯基胺基、C1-6炔基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、苯甲基胺基、二苯甲基胺基、醯基、C1-6烯基醯基、C1-6炔基醯基、芳基醯基、醯基胺基、二醯基胺基、醯氧基、烷基磺醯氧基、芳基磺酸苯氧基、雜環基、雜環氧基、雜環胺基、鹵基雜環基、烷基磺酸苯基、芳基磺酸苯基、烷氧羰基、芳氧羰基、巰基、C1-6烷硫基、苯甲硫基、醯硫基、含磷之基團等。
    本發明之化合物亦可以藥學上可接受之鹽類製備。需瞭解藥學上不可接受之鹽類亦落於本發明之範圍內，因為此等可作為製備藥學上可接受之鹽類之中間物。藥學上可接受之鹽類之例子包括諸如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、銨、烷基銨等之藥學上可接受之陽離子之鹽類；諸如氫氯酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸、氫溴酸等之藥學上可接受之無機酸之酸加成鹽類；及諸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、馬來酸、羥基馬來酸、福馬酸、檸檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、甲烷磺酸、三鹵基甲烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、羥乙磺酸、水楊酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹寧酸、抗壞血酸、戊酸、乳清酸等之藥學上可接受之有機酸之鹽類。胺基團之鹽類亦可包括其中胺基之氮原子載荷諸如一烷基、烯基、炔基、芳烷基部份等之一適合有機基團之四級銨鹽類。
    鹽類可藉由傳統手段形成，諸如，藉由游離鹼型式之此化合物與一或更多當量之適當酸反應。
    需瞭解藥學上可接受鹽類之引述包括其溶劑加成型式或結晶型式，特別是溶劑合物或多形體。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之含量的溶劑，且可於與藥學上可接受之溶劑，諸如，水；醇類，諸如，甲醇、乙醇或異丙醇；DMSO；乙腈；二甲基甲醯胺(DMF)等之結晶化方法期間，與結晶晶格之形成溶劑合物之部份，藉由非共價結合或藉由佔據結晶晶格內之一孔洞而形成。水合物係於溶劑係水時形成；醇合物係於溶劑係醇時形成。本發明化合物之溶劑合物可於此處所述方法期間方便地製備或形成。
    需瞭解具化學式(I)之化合物擁有一手性中心，且因此可以外消旋物或R-或S-鏡像異構物存在。此化合物因此可以一經純化之鏡像異構物或非鏡像異構物，或其任何比率之混合物使用。於一實施例，提供呈單一立體異構物型式之如上定義之具化學式(I)之化合物。異構物傳統上可藉由層析方法或使用一溶解劑分離。另外，個別之異構物可使用手性中間物藉由非對稱合成而製備。若化合物具有至少一個碳-碳雙鍵，其可以包含於本發明之此化合物之Z-及E-型式及所有異構物型式發生。
    本發明亦包含具化學式(I)之化合物之前驅藥。
    “前驅藥”一辭於此係以其最廣意義使用以包含在活體內轉化成具化學式(I)之化合物的化合物。使用前驅藥之策略係使此藥學遞送至其作用位置達最佳化。具有游離之胺基、醯胺基、羥基，或羧酸基團之化合物可轉化成前驅藥。 藥學組成物
    本發明亦提供一藥學組成物，包含具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或其藥學上可接受之鹽類，及一藥學上可接受之載劑。
    藥學組成物可進一步包含一或多種其它RSV抗病毒劑(諸如，)，或與其等組合投藥。
    “組成物”一辭係意欲包括一活性成份與傳統載劑及賦形劑，及與諸如載體之封裝材料之配製物，以產生其中活性成份(具有或不具有其它載劑)係藉由封裝載體圍繞之膠囊。任何載劑需為“藥學上可接受”，意指其可與組成物之其它成份相同且對患者不會有害。本發明之組成物可含有如上所述之治療劑，且可藉由，例如，使用傳統之固體或液體媒介物或稀釋劑，與對所欲投藥模式適合之型式的藥學添加劑(例如，賦形劑、結合劑、防腐劑、安定劑、調味劑等)，依據諸如熟習藥學配製技藝者所知之技術(見，例如，Remington: The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,2005,Lippincott Williams & Wilkins)配製。
    藥學組成物包括適於經口、直腸、鼻、局部(包括口頰及舌下)、陰道或腸胃外(包括肌內、皮下及靜脈內)投藥或呈適於藉由吸入或灌氣而投藥之型式者。
    本發明化合物與傳統佐劑、載劑或稀釋劑一起因此可被置入藥學組成物及其單位劑量之型式內，且以此形式可以下列使用：固體，諸如錠劑或填充膠囊；或液體，諸如，溶液、懸浮液、乳化液、酏劑，或以其等填充之膠囊，所有係用於口服使用，呈用於直腸投藥之栓劑型式，或呈用於腸胃外(包括皮下)之殺菌可注射溶液使用之型式。
    此等藥學組成物及其單位劑量型式可包括傳統比例之傳統成份，具有或不具有另外之活性化合物或主藥，且此等單位劑量型式可含有與將使用之所欲每天劑量範圍相稱之任何適合有效量之活性成份。
    對於自本發明之化合物製備藥學組成物，藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體型式之製備物包括粉末、錠劑、藥丸、膠囊、藥包、栓劑，及可分配之顆粒。固體載劑可為亦可作為稀釋劑、調味劑、助溶劑、潤滑劑、懸浮劑、結合劑、防腐劑、錠劑崩解劑，或封裝材料之一或多種物質。
    適合載劑包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。“製備物”一辭係意欲包括活性化合物與作為載體之封裝材料之配製物，其係係藉由提供一膠囊，於其中，具有或不具載劑之活性組份係以一載體圍繞，因此與其結合。相似地，包括藥包及菱形劑。錠劑、粉末、膠囊、藥丸、藥包，及菱形劑可作為適於經口投藥之固體型式。
    液體型式製備物包括溶液、懸浮液，及乳化液，例如，水或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體製備物可以於聚乙二醇水溶液內之溶液配製。
    殺菌液體型式之組成物包括殺菌之溶液、懸浮液、乳化液、糖漿，及酏劑。活性成份可溶解或懸浮於諸如殺菌水、殺菌有機溶劑，或二者之混合物之藥學上可接受之載劑內。
    依據本發明之組成物因此可被配製用於腸胃外投藥(例如，藉由注射，例如，彈丸注射或連續輸液)，且可以於具添加防腐劑之安瓿、預填充之注射器、小體積輸液或灌或多劑量容器之單位劑量型式呈現。組成物可採用諸如於油質或水性載劑內之懸浮液、溶液或乳化液之型式，且可含有諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑之配製劑。另外，活性成份可呈粉末型式，藉由無菌隔離殺菌固體或藉由冷凍乾燥自溶液獲得，於使用前與適合載劑(例如，殺菌之無熱原質的水)組合。
    適於可注射使用之藥學型式包括殺菌之可注射溶液或分散液，及用於臨時製備殺菌可注射溶液之殺菌粉末。其等於製造及貯存條件下需為安定，且可被對抗氧化及諸如細菌或黴菌之微生物之污染作用而被保存。
    用於可注射溶液或分散液之溶劑或分散介質可含有任何之用於化合物之傳統溶劑或載劑系統，且可包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，丙三醇、丙二醇，及液體聚乙二醇等)，其等之適合混合物，及蔬菜油。
    適於可注射用途之藥學型式可藉由任何適合路徑遞送，包括靜脈內、肌內、大腦內、脊髓內、硬膜上之注射或輸液。
    殺菌之可注射溶液係藉由將所需量之活性化合物併納於具依需要之如上列示之各種其它成份之適當溶劑內，其後過濾殺菌而製備。一般，分散液係藉由將各種殺菌之活性成份併納於含有基本分散介質及如上列示之所需的其它成份之一殺菌載劑內而製備。於用於製備殺菌可注射溶液之殺菌粉末之情況，較佳製備方法係將具活性成份加上另外所欲成份之一經事先殺菌過濾的溶液真空乾燥或冷凍乾燥。
    當活性成份受適當保護，其可，例如，與惰性稀釋劑或與可同化之可食用載劑經口投藥，或其可被包封於硬殼或軟殼之明膠膠囊內，或其可被壓縮成錠劑，或其可直接併納於飲食之食物內。對於口服治療投藥，活性化合物可與賦形劑合併，且以可攝取之錠劑、口頰錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、粉片等之型式使用。
    治療使用組成物內之活性化合物之量係足以獲得一適合劑量。
    錠劑、片劑、藥丸、膠囊等亦可含有其後例示之組份：結合劑，諸如，膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，諸如，磷酸二鈣；崩解劑，諸如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、藻朊酸等；潤滑劑，諸如，硬脂酸鎂；及甜化劑，諸如，蔗糖、乳糖或糖精；或調味劑，諸如，薄荷、冬青油，或櫻桃味。當劑量單位型式係膠囊時，其除如上型式之材料外，可另含有液體載劑。
    各種其它材料可存在作為塗層或以其它方式修改劑量單位之物理型式。例如，錠劑、藥丸，或膠囊可以蟲膠、糖或二者塗覆。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜化劑之蔗糖、作為防腐劑之甲基及丙基對羥苯甲酸酯、染料，及諸如櫻桃橘子味之調味劑。當然，用於製備任何劑量單位型式之任何材料需為藥學上純的，且以使用量係實質上無毒性。此外，活性化合物可併納於持續釋放之製備物及配製物，包括容許化合物特別遞送至腸道之特定區域者。
    適於口服使用之水溶液可藉由將活性組份溶於水且需要時添加適合之著色劑、調味劑、安定劑及增稠劑而製備。適於口服使用之水性懸浮液可藉由使細微切割之活性組份分散於具有諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或其它已知懸浮劑之水中而製備。
    藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑包括任何及所有之溶劑、分散介質、塗料、抗細菌劑及抗黴菌劑、等張劑及吸收延遲劑等。
    亦包含者係欲於使用前立即被轉化成用於口服投藥之液體型式製備物之固體型式製備物。此等液體型式包括溶液、懸浮液，及乳化液。除活性組份外，此等製備物可另外含有著色劑、調味劑、安定劑、緩衝劑、人工及天然甜化劑、分散劑、增稠劑、助溶劑等。
    適於口中局部投藥之配製物包含於調味基質(通常係蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)內之活性成份的菱形劑；包含於惰性基質(諸如，明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)內之活性成份的軟錠；及包含於適合液體載劑內之活性成份的漱口水。
    溶液或懸浮液可藉由傳統手段直接施加於鼻腔，例如，以滴管、吸管，或噴灑器。配製物可以單一劑量或多劑量之型式提供。於滴管或吸管之後者情況，可藉由患者投用適當預定體積之溶液或懸浮液而達成。
    於噴灑器之情況，可藉由一計量之霧化噴灑泵而達成。為改良經鼻遞送及滯留，依據本發明之化合物可以環糊精包封，或預期增加於鼻黏膜之遞送及滯留之其它藥劑配製。
    對呼吸道之投藥亦可藉由一氣溶膠配製物達成，其中，活性劑係以具有適當推進劑(諸如，氫氟碳化物(HFC)，例如，氫氟烷(HFA)，二氧化碳，或其它適合氣體)之加壓式包裝物提供。
    氣溶膠亦可方便地含有表面活性劑，諸如，卵磷脂。藥物之劑量可藉由提供計量閥而控制。
    另外，活性成份可以乾燥粉末之型式提供，例如，於適合粉未基質(諸如，乳糖、澱粉、澱粉衍生物，諸如，羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))內之化合物之粉末混合物。方便地，粉末載劑會於鼻腔內形成凝膠。粉末組成物可以單位劑量型式呈現，例如，明膠之膠囊或匣體，或氣泡封裝物，粉末可自其藉由吸入器投藥。
    於欲用於呼吸道投藥之配製物(包括鼻內配製物)，化合物一般會具有，例如，5至10微米或更少之等級之小顆粒尺寸。此一顆粒尺寸可藉由此項技藝已知之手段獲得，例如，微米化。
    若要時，可使用用於產生持續性釋放活性成份之配製物。
    藥學製備物較佳係呈單位劑量型式。於此型式，製備物係細分成含有適當量活性組份之單位劑量。單位劑量型式可為一封裝製備物，此封裝物含有個別量之製備物，諸如，於玻璃瓶或安瓿內之封裝式錠劑、膠囊，及粉末。再者，單位劑量型式本身可為一膠囊、錠劑、藥包，或菱形劑，或其可呈封裝型式之適當數量之此等的任何者。
    特別有利係配製呈易於投藥及一致性劑量之劑量單位型式之腸胃外組成物。劑量單之型式於此處使用時係指對於欲受治療之患者係適於作為單一劑量之實際上個別之單位；每一單位含有經計算用以與所需藥學載劑結合產生所欲治療效果之預定量的活性材料。本發明之新穎劑量單位之規範係藉由下述所規定且直接下述而定：(a)活性材料之獨特特性及欲達成之特別治療效果，及(b)化合用於治療其中身體健康係如此處詳細揭露般受損之具有疾病狀況之活體內之病毒感染之此活性材料之技藝所固有的限制。
    若化合物係呈單位劑量型式，本發明亦包括無載劑型式之化合物。
    用於鼻內投藥之液體或粉末、用於經口投藥之錠劑或膠囊，及用於靜脈內投藥之液體係較佳之組成物。 治療方法
    具化學式(I)之化合物已證實作為RSV之抑制劑之亞莫耳功效，因此，提供一種治療RSV感染之方法。因此，具化學式(I)之化合物被認為可用於治療RSV疾病或降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或已存在之呼吸道疾病之惡化。RSV疾病可包括細支氣管炎或肺炎。潛在或已存在之呼吸道疾病或狀況可包括氣喘、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)，及免疫抑制，諸如，骨髓移植接受者所遭受之免疫抑制。
    治療可為醫癒性治療或預防性治療。一般，“治療”一辭意指影響一患者、組織或細胞以獲得所欲之藥理及/或生理之功效，且包括：(a)抑制病毒感染或RSV疾病，諸如，藉由制止其發展或進一步發展；(b)減輕或改善病毒感染或RSV疾病之作用，諸如，藉由使毒感染或RSV疾病之作用退化；(c)降低毒感染或RSV疾病之發生率；或(d)避免感染或疾病發生於有病疾感染或RSV疾病之傾向或其風險，但尚未診斷具有保護性藥理及/或生理作用之患者、組織或細胞，使得病毒感染或RSV疾病不會於此患者、組織或細胞內發展或發生。
    “患者”一辭係指具有需要以此具化學式(I)之化合物治療之疾病之任何動物，特別是哺乳動物，諸如，人類。特別較佳之治療族群包括具風險之群體，諸如，主院治療之患者、老年人、高風險之成人及嬰兒。
    “投藥”一辭需瞭解意指將本發明之化合物或藥學組成物提供給罹患欲被治療或預防之疾病或狀況或有此風險之患者。
    雖然本發明已描述觀於治療RSV感染或疾病，更明確地係人類及動物之RSV感染或疾病，但需瞭解本發明亦可用於治療肺病毒亞科之其它病毒，更明確地係肺炎病毒屬及偏肺病毒屬。 劑量
    “治療有效量”一辭係指研究人員、獸醫、醫師或其它臨床醫師尋求之會引出患者、組織或細胞的生物或醫學反應之具化學式(I)之化合物之量。
    於預防或治療RSV感染或疾病，適當劑量一般會係每公斤患者體重每天約0.01至約500毫克，此可以單一或複數個藥劑投藥。此劑量可，例如，對於此等範圍之任何者內之任何劑量，對欲被治療患者之劑量之治療效果及/或症狀調整而選擇。
    需瞭解對任何特定患者之特別劑量及服藥頻率可被改變且會依各種因子而定，包括使用之特別化合物之活性、此化合物之代謝安定性及作用長度、年齡、體重、基本體質、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄速率、藥物組合、特別狀況之嚴重性，及患者正在進行之治療。 方法 一般方法A
    具化學式(I)之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類一般可自具化學式II之先質化合物與具化學式III之化合物於醯化條件下反應而形成，其中，X1、X2、R1、R2及R3係如化學式(I)中所定義：
    一般會瞭解具化學式(I)之化合物之外消旋物可，例如，藉由醯化具化學式(II)之先質化合物之相對應外消旋物而獲得。一般亦會瞭解具化學式(I)之化合物之異構物(例如，立體異構物，特別是鏡像異構物)可，例如，藉由醯化具化學式(II)之先質化合物之個別的相對應異構物、立體異構物或鏡像異構物而獲得。具化學式(II)之化合物之異構物，特別是鏡像異構物，可藉由下列用以描述其合成及/或分離之方法而獲得。
    更特別地，本發明之化合物一般可使用如下之一般方法製備(流程1)
    其中，R可不受限地為一離去基團，諸如，O-烷基、O-芳基、NCH3OCH3，且X1、X2、R1、R2及R3係如前所定義。
    步驟1：一般，1當量之適當酸(諸如，3-甲基吡啶-2-羧酸)係以3-4當量之適當鹼(諸如，LDA或KHMDS)於-78℃之一適合有機溶劑(諸如，THF)內處理。然後，去質子化係於-78℃攪拌至少30分鐘，或於-78℃至少30分鐘，其後係於-10至0℃至少30分鐘。然後，1-1.2當量之適當的新電子劑於-78℃添加，且反應於-78℃進行至少15分鐘。反應於此溫度驟冷，或加溫達-10℃至室溫持續至少30分鐘。反應以水驟冷，且以適合有機溶劑(諸如，乙酸乙酯、氯仿，或二氯甲烷)清洗。然後，水性層以HCl(aq)酸化，且形成之沈澱產物藉由過濾收集，且以此用於下一步驟。若無沈澱物形成，水性層以適合溶劑(諸如，乙酸乙酯、氯仿，或二氯甲烷)萃取。有機層被乾燥(MgSO4或Na2SO4)且於真空濃縮。殘質係以此用於下步驟。參考文獻：J. Epsztajn等人，Synth. Commun. 1992,22(9),1239-1247。
    步驟2：一般，1當量之酮酸與3-40當量之乙二胺反應。混合物於惰性溶劑(諸如，1,2-二氯乙烷或1,4-二噁烷)內迴流加熱1-2小時。其後，反應於真空冷卻前被冷卻。殘質可直接藉由閃式色譜分析術純化，或懸浮/溶解於水中及以適合有機溶劑(諸如，二氯甲烷)萃取。有機層被乾燥(MgSO4或Na2SO4)且於真空濃縮。然後，殘質藉由閃式色譜分析術純化。
    步驟3：一般，1當量之於吡啶內之適合環狀胺添加至於0℃之吡啶內之2.5-5當量之適當酸氯化物。酸氯化物係於原位藉由使相對應之酸與亞硫醯氯或與草醯氯及催化之DMF於二氯甲烷內反應而始地製備。某些範例中之酸氯化物可於原位以三聚氯化氰及三乙胺於二氯甲烷內製備。醯化反應能加溫至室溫，且藉由LCMS監測。一旦完全，反應混合物以水或鹽水或飽和NaHCO3水溶液驟冷，且以有機溶劑(諸如，乙酸乙酯或二氯甲烷)萃取。有機層被乾燥(MgSO4或Na2SO4)且於真空濃縮。然後，殘質藉由閃式色譜分析術純化。 分離立體異構物之一般方法
    本發明之化合物一般可藉由下述而以其單一鏡像異構物製備：(a)藉由HPLC使用具一手性固定相(諸如，Chiralpak IC 250 x 4.6 mm、Chiralpak AD-H 250 x 10 mm及Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm)之色譜分析管柱將其先質，即，具通式(II)(其可依據一般方法A之步驟1及2合成)分離成單一鏡像異構物；其後(b)以具化學式(III)之化合物醯化分離之鏡像異構物。 合成立體異構物之一般方法
    本發明之化合物一般亦可藉由下述以其單一鏡像異構物製備：(a)使用適當之手性酸形成具化學式(II)之化合物之非鏡像異構物鹽；其後(b)以具化學式(III)之化合物醯化分離之鏡像異構物。 範例
    熟習此項技藝者會瞭解此處所述之發明係容許除特別描述者外之改變及修改。本發明現將未受限地參考下列範例作說明。 化合物之合成
    1H NMR光譜係於Bruker UltrashieldTM 400或AM 300光譜儀記錄。光譜係於CDCl3,、d6-丙酮、CD3CN、CD3OD或d6-DMSO內使用殘餘溶劑波峰作為參考而記欽。化學位移係以δ尺度以每百萬之份數(ppm)使用下列常規指定多重性記錄：s(單重態)、d(雙重態)、t(三重態)、q(四重態)、m(多重態)，及前置之br(寬)。
    質譜(ESI)係於與一Thermo Finnigan Surveyor HPLC系統耦合之一Thermo Finnigan LCQ Advantage或LCQ Deca質譜儀記錄。除非其它表示，色譜分析術係以Phenomenex C8(2)或C18(2)管柱實施。含有0.1%甲酸之水(溶劑A)及含有0.1%甲酸之乙腈(溶劑B)被用於在酸性pH作分離。乙酸銨(5 mM，溶劑A)及甲醇(溶劑B)被用於在中性pH作分離。
    閃式色譜分析術係於40-63μm矽石凝膠60(Merck No. 9385)或使用Biotage SP4(栓入GraceResolvTM矽石閃式匣或C18矽石匣)實施。
    一般方法A之範例：
    10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮(4)
    步驟1：產生LDA：對於乾燥THF(30毫升)內之二丙基胺(5.1毫升，36莫耳)之冷卻(冰丙酮浴)溶液，以滴液方式且於氮氛圍下添加n-BuLi(於己烷內之1.45 M溶液，24毫升，35毫莫耳)。於以滴液方式於-78℃且於氮氛圍下添加至於THF(50毫升)內之3-甲基吡啶-2-羧酸(1.5克，11毫莫耳)之懸浮液前，溶液攪拌15分鐘。暗紫色混合物於-78℃攪拌30分鐘，然後，於-5℃攪拌30分鐘。其後，混合物再次冷卻至-78℃，且添加於THF(15毫升)內之4-氟苯甲酸甲酯(1.6毫升，12毫莫耳)。暗棕色混合物於-78℃攪拌1.5小時，然後，於0℃攪拌2.5小時。然後，混合物倒至冷卻水(50毫升)內，且以乙酸乙酯(3 x 35毫升)清洗。水性層以HCl酸化至pH2，且以乙酸乙酯(3 x 75毫升)萃取。三個萃取液被混合且於真空濃縮產生3-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]吡啶-2-羧酸，呈淡黃色固體(1.5克，53%產率)。ESI-MI m/z[M+H]+259.95。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.61(dd,J=4.7,1.6 Hz,1H),8.14(dd,J=8.9,5.5 Hz,2H),7.86(dd,J=7.8,1.6 Hz,1H),7.62(dd,J=7.7,4.7 Hz,1H),7.40(t,J=8.9 Hz,2H),4.78(s,2H)。
    步驟2：對於1,2-二氯乙烷(100毫升)內之3-[2-(4-氟苯基)-2-氧乙基]吡啶-2-羧酸(1.5克，5.8毫莫耳)之懸浮液，添加乙二胺(8毫升，120毫莫耳)，且形成之溶液迴流加熱1小時。然後，形成之懸浮液於真空濃縮產生濃的橙色凝膠前被冷卻至室溫。凝膠係藉由聲波處理之輔助懸浮於甲醇內，並且過濾。濾液吸附於矽石上，且藉由閃式色譜分析術純化(5至7.5%之甲醇-二氯甲烷)，產生10a-(4-氟苯基)-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮，呈淡黃色固體(1.1克，67%產率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 284.04。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.66(brd,J=4.7 Hz,1H),7.36(brd,J=7.7 Hz,1H),7.30(dd,J=8.9,5.2 Hz,2H),7.23(dd,J=7.7,4.7 Hz,1H),6.89(t,J=8.7 Hz,2H),4.02-3.89(m,1H),3.70-3.60(m,1H),3.47(d,J=15.2 Hz,1H),3.42(d,J=15.2 Hz,1H),3.35(ddd,J=12.4,7.9,2.8 Hz,1H),2.86-2.74(m,1H),2.49(brs,1H)。
    步驟3：產生酸氯化物：對於二氯甲烷(1.5毫升)內之3-甲基異噁唑-4-羧酸(110毫克，0.87毫莫耳)之冷卻(冰浴)懸浮液，於氮氛圍下添加草醯氯(0.3毫升)，其後添加DMF(1滴，催化劑)。混合物於0℃攪拌10分鐘，然後，於室溫攪拌1小時。形成之溶液於氮氣流下濃縮產生油。油被取至二氯甲烷內，且再次濃縮產生酸氯化物，呈黃色油，其於添加吡啶時形成濃懸浮液。
    對於吡啶(0.8毫升)內之酸氯化物(如上述般產生，0.87毫莫耳)之冷卻(冰浴)懸浮液，添加於吡啶(1.0毫升)內之10a-(4-氟苯基)-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮(50毫克，0.18毫莫耳)之懸浮液。混合物逐漸加溫至室溫。4小時後，LCMS指示完全反應，因此，混合物倒至水(4毫升)內，且以乙酸乙酯(3 x 6毫升)萃取。萃取液被混合，乾燥(MgSO4)，過濾，且濾液於真空濃縮產生淡黃色油。物料藉由閃式色譜分析術純化(80%丙酮-己烷至丙酮)，於冷凍乾燥後產生所欲產物(4)，呈灰白色固體(59毫克，84%產率)。ESI-MI m/z[M+H]+ 392.99。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.66(d,J=4.3 Hz,1H),8.52(s,1H),7.59(d,J=7.7 Hz,1H),7.50(dd,J=9.0,5.1 Hz,2H),7.33(dd,J=7.7,4.7 Hz,1H),6.98-6.86(m,2H),4.75(d,J=16.1 Hz,1H),4.48(ddd,J=12.0,8.7,5.7 Hz,1H),4.06(ddd,J=9.4,8.7,5.8 Hz,1H),3.97(ddd,J=12.0,8.3,5.8 Hz,1H),3.87-3.73(m,2H),2.42(s,3H)。
    下列化合物係使用一般方法A相似地製備：


    藉由手性色譜分析術分離立體異構物
    任表性之化合物範例1、2、4、5及6係藉由將具化學式(II)之其先質(可依據一般方法A之步驟1及2合成)分離成單一鏡像異構物，其後如一般方法A之步驟3之一般說明醯化而以其單一鏡像異構物1A、2A、2B、4A、5A及6A製備。鏡像異構物之分離係藉由HPLC使用具手性固定相之色譜分析管柱達成。例如，具通式(II)之下列外消旋化合物係於下列第1表中詳述之條件下分離成其鏡像異構物(特指為A及B)。
    第1表：用於具化學式(II)之代表性化合物之HPLC鏡像異構物之分離條件

    (a)於如下之第4表所述般之具化學式(I)之鏡像異構化合物範例1A、2A、4A、5A及6A之情況，具化學式(II)之鏡像異構物A接受一般方法A之醯化步驟3產生最終化合物。於如下第4表所述之具化學式(I)之鏡像異構化合物範例2B之情況，具化學式(II)之鏡像異構物B相似地接受一般方法A之醯化步驟3產生最終化合物。
    需瞭解手性HPLC方法亦可用於在，例如，相似於第1表中所述者之適當條件下分離具化學式(I)之化合物之鏡像異構物。
    藉由使用手性酸形成非鏡像異構物鹽合成立體異構物形成非鏡像異構物鹽：一般，對於適當溶劑(諸如，甲醇、乙醇，或2-丙醇)或溶劑組合物(諸如，1:1:1之甲醇、2-丙醇及乙酸乙酯)內之具化學式(II)之外消旋化合物之溶液，添加(R)-(-)或(S)-(+)-1,1’-聯萘-2,2’-二基氫磷酸鹽(BNPPA)(1當量)。然後，混合物於室溫攪拌或於最高達50℃之溫度加熱至形成澄清溶液為止。連續加熱1小時，然後，逐漸冷卻至室溫。沈澱之非鏡像異構物鹽被過濾，且以相同溶劑(或溶劑組合物)清洗，然後，於大氣溫度以空氣乾燥。經過濾之母液濃縮至其原始體積之50%，且冷卻至室溫。沈澱之固體被過濾，且濾液冷卻至-5至0℃持續約2小時，且進一步沈澱之固體被再次收集。此程序以鏡像異構物(A或B)重複，且於每一過濾後，手性純度係以手性HPLC決定。
    非鏡像異構物鹽轉化成游離鹼：對於水及二氯甲烷(1:1)內之非鏡像異構物鹽之懸浮液，添加碳酸氫鈉之飽和溶液(足以將pH調整至約8)，且混合物攪拌約30分鐘。沈澱之固體被過濾，且以二氯甲烷清洗。濾液內之有機層被分離，且水性物以二氯甲烷萃取。混合之有機層以飽和碳酸氫鈉清洗，於無水硫酸鈉上乾燥，並且濃縮產生分離之鏡像異構物(A或B)，且手性純度係藉由手性HPLC如上所述般決定。
    代表性化合物範例4A係使用如下之非鏡像異構物鹽形成方法製造。
    對於甲醇(100毫升)內之外消旋核(iv)(5克，17毫莫耳，1當量)之攪拌溶液，於室溫添加(S)-(+)-BNPPA(6.1克，17毫莫耳，1當量)。反應混合物於約20分鐘變澄清，且鹽於3小時後緩慢沈澱出。形成之懸浮液進一步攪拌4小時，且形成之固體被過濾，且以甲醇(25毫升)清洗。隔離之粗製鹽(~5.5克)懸浮於甲醇(27毫升)，且於50-55℃攪拌30分鐘。形成之漿液被過濾，且以甲醇(20毫升)清洗。此程序重複三次產生非鏡像異構物鹽，呈灰白色固體(3克，27%，且以游離鹽之手性HPLC決定為99.6% ee之手性純度)。非鏡像異構物鹽轉化成游離鹼(iv-A)係如前所述般實施，其後醯化產生化合物(4A)。 生物資料
    本發明化合物之活體內及試管內之抗病毒活性可使用下列方法決定。 RSV抗病毒分析計劃
    本發明之化合物被測試其對抗呼吸道融合病毒之抗病毒活性。細胞病變效應(CPE)分析基本上係以文獻中所述般實施(例如，見Watanabe等人，1994，J. Virological Methods,48:257)。測試化合物之循序稀釋物係於96孔板製得。HEp2細胞(1.0 x 104個細胞/孔)低感染複數之RSV感染(例如，~0.01之moi之RSV A2)，且添加至板以評估抗病毒活性。未受感染之HEp2細胞被用於評估化合物細胞毒性。分析物於37℃於5% CO2氛圍培養5天。CPE之程度經由活體染料3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物(MTT)之代謝作用而決定。MTT(1毫克/毫升)添加至每一孔，且板於37℃培養2小時。孔被吸氣，且添加異丙醇(200μL)，且吸收率值於540/650nm讀取。抑制CPE達50%(EC50)及發展之細胞毒性(CC50)之化合物濃度係使用非線性迴歸分析計算。EC50值係顯示於下之第2及4表。被測試之化合物之CC50值被決定係>5000nM。 於人類血清蛋白存在中之RSV抗病毒分析
    CPE抑制分析被用以定量測試化合物對在α-1-酸糖蛋白(AAG;Sigma Aldrich,cat# G9885)或人類血清蛋白素(HSA;Sigma Aldrich A1653)存在中之於細胞培養液內之RSV誘發的CPE之功效。測試化合物之循序稀釋物係於96孔板於以1.5毫克/毫升之AAG或2% HAS補充之介質內製得。HEp-2細包(1.0 x 104個細胞/孔)係以低感染複數(MOI~0.01)之RSV A2感染，且添加至板以評估於血清蛋白AAG或HAS存在中之抗病毒活性。分析物於37℃於潮濕化之5% CO2氛圍培養五天。CPE之程度係經由活體染料3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-基苯基-四唑溴化物(MTT)之代謝作用決定。MTT(1毫克/毫升)添加至細胞及板，其後，於37℃於潮濕化之5% CO2氛圍培養2小時。孔被吸氣，添加異丙醇(200 uL)，且吸收率值於540/650 nm讀取。抑制CPE達50%(EC50)之化合物濃度係使用非線性迴歸分析計算。
    於1.5毫克/毫升之AAG或2% HAS存在中之測試化合物之EC50值與無血漿蛋白之EC50值比較產生倍數位移，若活性位移係>10倍，化合物被認為受血漿蛋白存在影響。測試化合物之活性位移被決定係<10倍。
    例如，化合物2以此分析測試，且AAG倍數位移被決定係3.3。化合物2之活性鏡像異構物，即，化合物2A，亦被測試，且AAG倍數位移被決定係2.9。 RSV融合分析
    本發明之化合物可測試其抑制呼吸道融合病毒之基本融合程序之能力。 產生RSV-F構造
    併入最佳密碼子且無可能poly(A)添加或接合位置之編碼RSV A2 F糖蛋白部份之單股合成DNA寡聚核苷酸係以合成產生(Mason等人，WO0242326)。膜錨定之全長度F基本上可依據此處所述方法及Morton等人產生。 融合細胞形成分析
    RSV-F構造之融合活性可於293個細胞基本上依據Morton等人2003,Virology,311:275所述方法測量。例如：約80%滿盤之於6孔板內之細胞藉由添加於CaPO4溶液內之載荷感興趣結構之質體DNA(0.5-1.5 μg/孔)持續2小時而轉染。於甘油休克及清洗後，轉染之細胞以胰蛋白酶處理，且4-10x104個細胞/孔添加至含有測試化合物之2倍或3倍循序稀釋物之96孔板。融合細胞形成係藉由視覺檢測評估，且於轉染後42小時藉由添加20 μL之CellTiter 96 One溶液(Promega)，其後於37℃培養2小時而量化。吸收率值於492/690nm讀取。相對於未經處理之對照組培養基降低50%吸收率之化合物濃度(EC50)係使用非線性迴歸分析計算。 血將蛋白結合分析
    本發明之化合物被測試於人類及動物血漿內之蛋白質結合程度。測試化合物之貯備溶液係於二甲基亞碸(DMSO)內以10毫克/毫升之濃度製備。此等貯備溶液起始係使用DMSO稀釋至1.0毫克/毫升，然後，使用1:1(v/v)之乙腈/水進一步稀釋製備20及200 μg/毫升之公稱濃度之摻料溶液。人類、大鼠或狗的血漿之等分樣品(維持於37℃)以摻料溶液摻料產生200及2000 ng/毫升之公稱血漿濃度(最大之最終DMSO及乙腈濃度個別係0.2%(v/v)及0.5%(v/v))。經摻料血漿管於37℃平衡60分鐘。然後，摻料血漿之等分樣品(230 μL)轉移至超離心管且接受超離心處理(Beckman Rotor型式42.2 Ti；42,000 rpm及37℃)持續4.2小時，以使血漿蛋白與血漿水分離。超離心處理後，自每一管取得50 μL之上澄液等分樣品(即，血漿水)以藉由LCMS決定測試化合物之濃度。
    每一測試化合物之總濃度係於在4℃及37℃培養持續此超離心處理操作時間(即，4.2小時)之未經旋轉的樣品決定。於超離心處理操作期間化合物劣化之可能性係藉由將於維持於37℃之未經旋轉之血漿內之每一測試化合物之濃度與於維持於4℃之未經旋轉之血漿內者作比較而評估。血漿-水及未經旋轉血漿之樣品內之每一測試化合物之濃度係藉由LC-MS決定。LLQ值一般範圍於血漿及於血漿-水內個別係0.5-5.0 ng/mL及0.5-2.5 ng/mL。以於維持於37℃之未經旋團血漿內(C血漿)及血漿水(C血漿-水)觀察到之濃度為基準，與血漿蛋白結合之化合物之百分率(結合%)係依據下列方程式計算：結合%=[(C血漿-C血漿-水)/C血漿] x 100。
    當結合%係<95%時，化合物被認為具有低的蛋白質結合。測試化合物之結合%於200及2000 ng/mL公稱血漿濃度之人類、大鼠及狗的血漿係<95%。 HERG離子通道抑制(分析)
    本發明化合物對於hERG離子通道之作用基本上係如文獻(例如，見Bridgland-Tayor等人，2006,J. Pharmacological and Toxicological Methods 54: 189)中所述般使用IonWorks QuattroTM系統評估。
    四種化合物濃度係經由48道移液管之鋼針施加至原初細胞。每一施加係由添加6 μL之2倍濃縮測試化合物至Population Patch ClampTM(PPC)板狀電極之總量為12 μL之最終體積之胞外孔所構成。每一測試化合物濃度之曝露時間係至少5分鐘。
    胞內溶液被裝載至PPC板式電極之胞內格室內。細胞懸浮液(以hERG cDNA穩定轉染之CHO細胞)以移液管移至PPC板式電極之孔內。建立全細胞模式後，膜電流係使用IonWorks QuattroTM系統之片鉗制放大器記錄。二離子通道電流記錄被實施(測試化合物施加前及施加後5分鐘)。
    HERG電流係從0 mV之保持電位使用具有固定振幅之脈衝圖案測量(調節前脈衝：-80 mV持續25 ms；測試脈衝+40 mV持續80 ms)。HERG電流係以至+40 mV之測試階段後1 ms之峰值電流與至+40 mV之階段結束時之穩定態電流間之差測量。
    資料獲得及分析係使用IonWorks QuattroTM系統操作軟體實施。施加測試化合物後之電流振幅之減少被用以計算相對於對照組之阻斷百分率。當hERG IC50高於RSV A2 EC50>500倍時，化合物被認為具有低hERG抑制。測試化合物之hERG IC50係高於相對應之RSV A2 EC50值之>500倍。
    例如，化合物2於此分析測試，且於100μM之hERG抑制%被決定係50.2，且hERG IC50係99.2μM。化合物2之活性鏡像異構物，即，化合物2A，亦被測試，且於100μM之hERG抑制%被決定係41.4，且hERG IC50係129.5μM。 RSV棉鼠模式
    棉鼠模式基本上係如文獻(Wyde等人，2003,Antiviral Res.,60:221)所述般實施。簡言之，重50-100克之棉鼠係以異氟烷輕微麻醉，且以化合物或載劑對照組經口服藥，且其後係每天一次或每天兩次為基礎。病毒感染係於治療後2小時於經相似麻醉之鼠藉由每一動物為約1000 TCID50之RSV A2之鼻內滴液。病毒接種後四天，每一棉鼠被處死且其肺部被移除，且RSV滴定量係藉由斑化分析決定。 RSV Balb/c鼠模式
    此鼠模式基本上係以Cianci等人，2004,Antimicrobial Agents and Chemotherapy.,48:413所述般實施。簡言之，八週大之母Balb/c鼠被稱動，以AvertinTM經腹腔內麻醉，且化合物或載劑係於感染前及其後以每天一次或每天兩次為基準經口投藥。鼠係以每一動物為約10000 TCID50 RSV A2經鼻內接種。病毒接種後三天，每一鼠被處死且其肺部被移除，且RSV滴定量藉由斑化分析決定。體重、脾臟及肝臟重量亦可被評估。此外，測試化合物降低支氣管肺泡灌洗液(BALF)內之全部及不同(巨噬細胞、中性粒細胞及淋巴細胞)免疫細胞量之能力亦可被測量。此能研究與僅以RSV接種者相比，測試化合物改善於以化合物治療之動物內之對RSV感染之免疫反應之能力。 水溶性
    於DMSO內製備之測試化合物係於不同水性介質(例如，pH2或pH6.5之緩衝液，其係與胃及小腸之上部份有關)內之一濃度範圍(1.6-100 ug/mL)篩選成兩份。測試化合物係以10-0.16 mg/mL之範圍在100% DMSO內循序稀釋。然後，此等稀釋化合物添加至含有分析緩衝液之測試板(UV Star Griener 96孔板)，且進一步1:100之稀釋而於板上保持固定之1% DMSO濃度。可溶性濃度範圍係藉由闡釋於25℃培養30分鐘後取得之NEPHELOstar雷射免疫散射法讀數而決定。結果係於下之第3及4表中顯示。當數值係>25 ug/mL時，化合物被認為具有良好可溶性。測試化合物之可溶性於pH2及pH6.5被決定皆為>25 ug/mL。 RSV活性及可溶性資料
    為證明具化學式(I)之化合物之所欲性質及優點，發明人實施相對於WO2008/037011之實質上相關之亞類化合物之比較活性及可溶性分析。於5-位置具有取代基之比較化合物A亦被製得，且其活性被測試。結果係於第2及3表中提供。發明人發現驚人地，WO2008/037011之未經取代之異噁唑-3-基(化合物1-806)及異噁唑-5-基(化合物1-025、1-088及1-100)係比本發明之3-取代之異噁唑-4-基更不具活性及較不可溶，且再者，當-取代之異噁唑-4-基(化合物A)之活性相對於範例4之3-取代之異噁唑-4-基化合物被直接測量時，於活性觀察到10倍下降。
    因此，雖不欲受理論所限制，發明人相信本發明之一或多種優異係至少部份藉由包含於3-位置具取代基之異噁唑-4-基之化合物而實現。
    第2表：RSV A2抗病毒EC50


    (a)依據WO2008/037011之化合物編號
    第3表：可溶性資料

    被選擇之本發明化合物之鏡像異構物抗病毒活性及可溶性亦被決定，且結果係顯示於第4表。
    第4表：鏡像異構物之RSV A2抗病毒EC50及可溶性

    ND係“未被決定”
    於本說明書及其後之申請專利範圍各處，除非前後文其它需要，“包含”一辭需瞭解係暗示包括所述之整數或步驟或整數或步驟之族群，但非不排除任何其它之整數或步驟或整數或步驟之族群。
    本說明書提及之任何習知公開文獻，或自其衍生之資訊，或所知之任何內容，並非且不應視為承認或准許或任何型式暗示此習知公開文獻，或自其衍生之資訊，或所知之任何內容形成本說明書有關之努力領域之普遍一般知識之一部份。
    权利要求:
    Claims (23)
    [1] 一種具化學式(I)之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類： 其中，X1及X2獨立地係選自CH及N，其中，X1或X2之至少一者係N；R1係選擇性經取代，且係選自一碳環狀、雜環狀，及芳香族之環；R2係選自C1-6烷基、鹵C1-3烷基，及C1-3烷氧基；且R3係H或一選擇性之取代基。
    [2] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其中，R3係H。
    [3] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其中，X1係N。
    [4] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，該化合物係具化學式(Ia)： 其中，X2、R1及R2係如申請專利範圍第1項中所界定。
    [5] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其中，R1係選擇性經取代，且係選自一3-10個成員之碳環狀環；一9-10個成員之稠合二環狀之碳環狀之環；一5-6個成員之單環狀之雜環基；一9-10個成員之稠合二環狀之雜環基；以及一6個成員之芳香族環。
    [6] 如申請專利範圍第5項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其中，R1係選擇性經取代，且係選自一C6環烷基、苯基、一5-6個成員之雜環基，及一9個成員之稠合二環狀之雜環基。
    [7] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，該化合物係具化學式(Ib)： 其中，X2及R2係如申請專利範圍第1項中所界定，m係選自0、1、2或3之整數；且R4係一選擇性之取代基。
    [8] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，該化合物係具化學式(Ic)： 其中，X2係如申請專利範圍第1項中所界定，且R4係一選擇性之取代基。
    [9] 如申請專利範圍第7項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其中，R4係選自由C1-3烷基、鹵基C1-3烷基、鹵基，及C1-3烷氧基所構成之族群。
    [10] 如申請專利範圍第1項之化合物，其外消旋物、異構物及/或鹽類，其係選自由下列所構成之族群：(1)　5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；(2)　10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(3)　10a-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(4)　10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(5)　5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；(6)　10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(7)　10a-(3,4-二氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(8)　5a-(3,4-二氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；(9)　5a-(4-氟-3-甲基苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；(10)　10a-(2-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(11)　10a-環己基-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(12)　10a-(4,4-二氟環己基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(13)　10a-(4-氯苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-1,2-噁唑-4-基]羰基}-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；以及(14)　10a-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮。
    [11] 如申請專利範圍第1項之化合物，其係呈單一立體異構物型式。
    [12] 如申請專利範圍第11項之化合物，或其鹽類，該化合物係具化學式(I-i)： 其中，X1、X2、R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項中所界定。
    [13] 如申請專利範圍第4項之化合物，或其鹽類，該化合物係具化學式(Ia-i)： 其中，X2、R1及R2係如申請專利範圍第1項中所界定。
    [14] 如申請專利範圍第7項之化合物，或其鹽類，該化合物係具化學式(Ib-i)： 其中，X2及R2係如申請專利範圍第1項中所界定；m係選自0、1、2或3之整數；且R4係一選擇性之取代基。
    [15] 如申請專利範圍第8項之化合物，或其鹽類，該化合物係具化學式(Ic-i)： 其中，X2係如申請專利範圍第1項中所界定；且R4係一選擇性之取代基。
    [16] 如申請專利範圍第11項之化合物，或其鹽類，係選自由下列所構成之族群：(1A)　(5aS)-5a-(4-氯苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；(2A)　(10aS)-10a-(4-氯苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(4A)　(10aS)-10a-(4-氟苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮；(5A)　(5aS)-5a-(4-氟苯基)-6-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-5a,6,7,8-四氫咪唑并[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吡-10(5H)-酮；以及(6A)　(10aS)-10a-(4-氟-3-甲基苯基)-1-[(3-甲基-1,2-噁唑-4-基)羰基]-2,3,10,10a-四氫咪唑并[2,1-g][1,7]萘啶-5(1H)-酮。
    [17] 一種用以製備如申請專利範圍第1項之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類之方法，包含將具化學式II之化合物： 與具化學式III之化合物： 於醯化條件下反應之步驟；其中，X1、X2、R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項所界定。
    [18] 如申請專利範圍第17項之方法，進一步包含藉由手性HPLC溶解或或藉由以手性酸形成非鏡像異構物鹽形成具化學式(II)之化合物之鏡像異構物之步驟。
    [19] 一種RSV抗病毒劑，包含如申請專利範圍第1項之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類。
    [20] 一種藥學組成物，包含如申請專利範圍第1項之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類，及一藥學上可接受之載劑。
    [21] 一種如申請專利範圍第1項之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、如申請專利範圍第19項之抗病毒劑或如申請專利範圍第20項之藥學組成物於製備一藥物之用途，該藥物係用於治療RSV感染。
    [22] 一種如申請專利範圍第1項之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、如申請專利範圍第19項之抗病毒劑或如申請專利範圍第20項之藥學組成物於製備一藥物之用途，該藥物係用於治療RSV疾病。
    [23] 一種如申請專利範圍第1項之化合物、其外消旋物、異構物及/或鹽類、如申請專利範圍第19項之抗病毒劑或如申請專利範圍第20項之藥學組成物於製備一藥物之用途，該藥物係用於降低其中RSV感染係惡化原因之潛在或已存在之呼吸道疾病之該惡化。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
    TWI515193B|2016-01-01|用於治療呼吸道融合病毒感染之化合物
    JP5384793B2|2014-01-08|呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤
    RU2612530C2|2017-03-09|Производные бензимидазола, полезные при лечении респираторно-синцитиальной вирусной инфекции
    US9675694B2|2017-06-13|Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections
    JP5890522B2|2016-03-22|呼吸器合胞体ウイルス感染症処置用化合物
    CN112125920B|2021-11-16|一类多环苯并双呋喃化合物及其作为抗rsv药物中的应用
    RU2486185C2|2013-06-27|Полициклические агенты для лечения респираторно-синцитиальных вирусных инфекций
    同族专利:
    公开号 | 公开日
    US20120135998A1|2012-05-31|
    ZA201304117B|2014-02-26|
    CA2818938A1|2012-05-31|
    BR112013012998A2|2016-09-13|
    MX340190B|2016-06-28|
    EA201300604A1|2013-10-30|
    SG190842A1|2013-07-31|
    EA024375B1|2016-09-30|
    WO2012068622A1|2012-05-31|
    CN103282366A|2013-09-04|
    EP2643323A1|2013-10-02|
    AR084011A1|2013-04-17|
    TWI515193B|2016-01-01|
    EP2643323B1|2015-10-14|
    CN103282366B|2016-12-21|
    EP2643323A4|2013-10-09|
    AU2011334602B2|2015-11-26|
    US8796303B2|2014-08-05|
    JP5870112B2|2016-02-24|
    JP2013543873A|2013-12-09|
    IL226579A|2016-10-31|
    NZ611808A|2015-05-29|
    AU2011334602A1|2013-07-11|
    KR20130116289A|2013-10-23|
    MX2013005904A|2013-06-18|
    HK1189884A1|2014-06-20|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    FR3434M|1963-04-11||American Home Prod|Médicaments nouveaux a base de dérivés de benzodiazocine.|
    US3507863A|1963-12-18|1970-04-21|Sandoz Ag|Isoindolones and method for preparing same|
    NL126596C|1964-02-11||||
    NL129866C|1965-09-21||||
    CH480350A|1965-09-21|1969-10-31|Geigy Ag J R|Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen|
    CH481124A|1966-09-21|1969-11-15|Geigy Ag J R|Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen|
    US3379733A|1965-12-07|1968-04-23|Sandoz Ag|N-isoindoles and method for preparing same|
    GB1229651A|1967-03-14|1971-04-28|||
    CH482697A|1967-03-17|1969-12-15|Geigy Ag J R|Verfahren zur Herstellung von neuen, kondensierten heterocyclischen Verbindungen|
    US3935218A|1968-09-05|1976-01-27|American Home Products Corporation|Imidazolinyl phenyl carbonyl compounds acid addition salts and related compounds|
    US3885037A|1968-09-05|1975-05-20|American Home Prod|Method of producing anorexia using imidazolinyl phenyl carbonyl compounds, their acid addition salts and related compounds|
    US3657221A|1969-02-19|1972-04-18|American Home Prod|Process for preparing 9b-substituted-1 - sulfonyl - 1 2 3 9b - tetrahydro-5h-imidazoisoindol-5-ones|
    US3770766A|1970-03-10|1973-11-06|American Home Prod|2-isoindole-1-ones|
    GB1322339A|1970-03-10|1973-07-04|American Home Prod|Imidazoline derivatives|
    US3624101A|1970-03-10|1971-11-30|American Home Prod|2,3-DIHYDRO-5-ARYL-5H-BENZ{8 f{9 IMIDAZO{8 2,1-a{9 ISOINDOL-5-OLS|
    US3966955A|1974-08-07|1976-06-29|American Home Products Corporation|Anti-ulcer therapy|
    US4056536A|1976-06-29|1977-11-01|Merck & Co., Inc.|Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines|
    US4701208A|1983-08-02|1987-10-20|American Cyanamid Company|Dihydroimidazopyrrolopyridine, quinoline, thieno- and furo[2,3-b]pyridine, dihydrothieno- and furo[2,3-b]-pyridine, thieno- and furo[3,2-b]pyridine and dihydrothieno- and furo[3,2-b]pyridine herbicides and method for preparation thereof|
    DE3520390A1|1984-07-07|1986-02-06|Bayer Ag, 5090 Leverkusen|Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate|
    EP0183993A3|1984-11-16|1987-12-09|F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft|2H-Imidazo[1',2':1,2]pyrrolo[3,4-b]pyridine und deren Verwendung als Unkrautbekämpfungsmittel|
    EP0195745B1|1985-03-12|1990-09-12|Ciba-Geigy Ag|Heterocyclisch kondensierte Pyridin-Verbindungen als Herbizide|
    DE3534948A1|1985-10-01|1987-04-09|Bayer Ag|Fungizide und wachstumsregulatorische mittel|
    US4717414A|1986-08-08|1988-01-05|Ppg Industries, Inc.|Herbicidally active imidazopyrrolo-pyridine derivatives|
    DE3634952A1|1986-10-14|1988-04-21|Bayer Ag|Imidazo-pyrrolo-pyridin-derivate|
    EP0475908A1|1990-09-14|1992-03-18|Ciba-Geigy Ag|Chromogene Lactamverbindungen und ihre Herstellung und Verwendung|
    DE4103177A1|1991-02-02|1992-08-06|Boehringer Mannheim Gmbh|Thiazolo-isoindol-derivate und diese enthaltende arzneimittel|
    WO1992015310A1|1991-02-28|1992-09-17|Boehringer Mannheim Gmbh|Verwendung von tricyclischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel, sowie neue optisch aktive isoindolinone|
    DE4108395A1|1991-03-15|1993-01-28|Boehringer Mannheim Gmbh|Verwendung von oxazolo-isoindol-und imidazo-isoindol-derivaten als antivirale arzneimittel sowie neue oxazoloisoindol-derivaten|
    DE4129779A1|1991-09-07|1993-03-11|Boehringer Mannheim Gmbh|Neue tricyclische thiazol- und oxazol-derivate und diese enthaltende arzneimittel|
    CA2382528A1|1999-08-25|2001-03-01|Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.|Novel isoindole derivatives|
    US6489338B2|2000-06-13|2002-12-03|Bristol-Myers Squibb Company|Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents|
    US6506738B1|2000-09-27|2003-01-14|Bristol-Myers Squibb Company|Benzimidazolone antiviral agents|
    AU2327502A|2000-11-22|2002-06-03|Biota Scient Management|A method of expression and agents identified thereby|
    WO2002066479A1|2001-02-23|2002-08-29|Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd.|Derives de l'isoindole|
    AUPR878401A0|2001-11-09|2001-12-06|Biota Holdings Ltd|Methods for identifying or screening anti-viral agents|
    KR20060127909A|2003-12-24|2006-12-13|비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디|호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질|
    KR101848819B1|2005-04-28|2018-04-16|비이브 헬쓰케어 컴퍼니|Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식 카르바모일피리돈 유도체|
    TWI423972B|2006-09-28|2014-01-21|Biota Scient Management|治療呼吸系融合細胞病毒感染之多環劑|
    US20100081713A1|2008-03-19|2010-04-01|CombinatoRx, Pte. Ltd.|Compositions and methods for treating viral infections|
    TWI508968B|2010-02-08|2015-11-21|Biota Scient Management|用於治療呼吸道融合性病毒感染的化合物|JP5890522B2|2011-08-05|2016-03-22|ビオタ サイエンティフィック マネージメント ピーティーワイ リミテッド|呼吸器合胞体ウイルス感染症処置用化合物|
    MX2016002199A|2013-08-21|2016-07-13|Alios Biopharma Inc|Compuestos antivirales.|
    MA41614A|2015-02-25|2018-01-02|Alios Biopharma Inc|Composés antiviraux|
    JP2018524386A|2015-07-22|2018-08-30|エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド|Ｒｓｖ阻害剤としてのベンゾジアゼピン誘導体|
    US20170226129A1|2016-01-15|2017-08-10|Enanta Pharmaceuticals, Inc.|Heterocyclic compounds as rsv inhibitors|
    KR20190130129A|2017-02-16|2019-11-21|이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드|벤조디아제핀 유도체의 제조 방법|
    WO2019006295A1|2017-06-30|2019-01-03|Enanta Pharmaceuticals, Inc.|HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS|
    法律状态:
    2018-10-01| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US41734710P| true| 2010-11-26|2010-11-26||
    AU2010905234A|AU2010905234A0||2010-11-26|Compounds for treating respiratory syncytial virus infections|
    [返回顶部]